Riconoscere le malattie genetiche nelle immagini cellulari con l'intelligenza artificiale

Nella medicina moderna, l'individuazione precoce e la manipolazione mirata dei geni rilevanti per la malattia sono al centro delle strategie terapeutiche. Soprattutto nel caso di malattie complesse come il cancro, le malattie neurodegenerative come l'Alzheimer o l'infiammazione cronica associata ai processi di invecchiamento, la sfida consiste non solo nel riconoscere i singoli geni, ma anche nel comprendere le loro reti di regolazione. L'organizzazione tridimensionale del DNA nel nucleo cellulare - nota come cromatina - svolge un ruolo chiave sempre più riconosciuto.

Finora, l'analisi di questi cambiamenti genetici ha richiesto metodi di espressione genica o di sequenziamento complessi e costosi. In un articolo pubblicatosulla rivista Cell Systems, i ricercatori guidati da G.V. Shivashankar - capo del Laboratory for Multiscale Biological Imaging presso il Centre for Life Sciences del PSI e professore di meccano-genomica al Politecnico di Zurigo - e Caroline Uhler, direttore dell'Eric and Wendy Schmidt Center del Broad Institute e professore di ingegneria elettrica e informatica al MIT, presentano ora un nuovo approccio: insieme ai giovani ricercatori Daniel Paysan, Adityanarayan Radhakrishnan e Xinyi Zhang, hanno sviluppato un'intelligenza artificiale (AI) chiamata Image2Reg. Essa potrebbe consentire di identificare disturbi genetici e potenziali bersagli farmacologici basandosi esclusivamente su semplici immagini microscopiche del nucleo cellulare, come quelle ottenute dopo la colorazione Hoechst blu fluorescente. "La combinazione di imaging, apprendimento automatico e reti molecolari può consentire un approccio diagnostico e terapeutico rapido ed economico", spiega Shivashankar.

L'intelligenza artificiale sviluppa un "occhio" per l'attività nella cromatina, ...

Nella prima fase di Image2Reg (l'abbreviazione sta per Image to Regulation, cioè dall'immagine della cellula alla regolazione del gene), i ricercatori sfruttano il fatto che la struttura tridimensionale del nucleo cellulare - cioè la cromatina, l'involucro del DNA - cambia visibilmente quando l'attività di un certo gene viene interrotta o annullata sperimentalmente. In questo caso, le immagini mostrano spesso cambiamenti molto sottili ma sistematici nell'aspetto della cromatina.

I ricercatori hanno quindi addestrato un algoritmo adattivo - una cosiddetta reteneurale convoluzionale (CNN), una forma di intelligenza artificiale specializzata nell'elaborazione delle immagini - a riconoscere questi schemi. L'intelligenza artificiale ha così sviluppato un "occhio" per le tracce tipiche che un'attività lascia nell'immagine della cromatina.

... costruisce una rete di relazioni cellulari...

Parallelamente all'analisi delle immagini, Image2Reg costruisce una rete biologica specifica per ogni tipo di cellula, che descrive come i geni all'interno della cellula sono collegati tra loro. Questa rete si basa su due principi comprovati della biologia molecolare: in primo luogo, sulle interazioni proteina-proteina conosciute, ossia su quali proteine entrano in contatto tra loro e innescano processi biochimici. In secondo luogo, vengono incorporati i dati di espressione genica, sia da analisi di singole cellule che da classiche misurazioni collettive in cui viene registrata l'attività di molte cellule in media. Questi dati mostrano quali geni sono attivi nello stesso momento ed eventualmente si influenzano o si regolano a vicenda.

Queste informazioni vengono poi raccolte in un modello computazionale. Il modello elabora i complessi collegamenti tra i geni e crea una rappresentazione numerica per ogni singolo gene che riflette la sua funzione, il suo ruolo e il suo collegamento in rete nel sistema biologico. Il risultato è una sorta di "libro delle regole della cellula", una descrizione di quali geni lavorano insieme, si regolano a vicenda o sono assegnati a determinate vie di segnalazione, indipendentemente da come appaiono esternamente nell'immagine della cellula.

... e collega immagine e biologia

Nella fase finale e decisiva, Image2Reg unisce i due mondi di conoscenza precedentemente acquisiti: la visualizzazione del nucleo cellulare basata sulle immagini e la conoscenza molecolare della rete genica. Ciò avviene con l'aiuto di un processo matematico noto come kernel machine, o più precisamente con il Neural Tangent Kernel (NTK). Questo modello apprende come i modelli numerici ricavati dall'analisi dell'immagine, ossia ciò che la rete neurale legge dall'immagine della cellula, possano essere abbinati alle relazioni funzionali dei geni nella rete biologica.

Previsioni corrette di gran lunga superiori al livello casuale

Per addestrare l'intelligenza artificiale, i ricercatori hanno avuto a disposizione quasi un milione di immagini di singole cellule, alcune delle quali provenienti da cellule di controllo non trattate e altre da cellule in cui un gene era specificamente iperattivato.

Nel test successivo, il modello doveva riconoscere quali dei 41 possibili geni erano stati alterati sulla base delle sole immagini cellulari. L'intelligenza artificiale ha raggiunto un'accuratezza del 26%. Ciò significa che è stata in grado di determinare correttamente quale gene era stato alterato in una cellula su quattro. A titolo di paragone, il principio di casualità avrebbe avuto un tasso di successo di circa il due per cento. I ricercatori considerano questo risultato come una chiara indicazione dell'esistenza di schemi riconoscibili nella struttura cellulare che sono collegati a determinati geni e che possono essere identificati utilizzando l'analisi delle immagini. "È un ponte tra forma e funzione, tra immagine e biologia", spiega Caroline Uhler.

Uno strumento per la diagnostica e la terapia

Il metodo Image2Reg è ancora agli inizi. Tuttavia, apre una serie di applicazioni pratiche e rilevanti dal punto di vista medico. Molte malattie - come il cancro, il morbo di Alzheimer o le malattie autoimmuni - sono causate da disturbi nella regolazione genica. Gli autori vedono Image2Reg come uno strumento che può essere utilizzato per identificare quali geni sono stati influenzati da una malattia o da una terapia, senza la necessità di complesse analisi sperimentali. L'obiettivo finale è quello di utilizzare questo metodo per riconoscere le malattie in una fase iniziale, molto prima che i marcatori classici come proteine, RNA o sintomi noti diventino misurabili.

In una start-up di recente costituzione, i ricercatori intendono utilizzare le loro scoperte per sviluppare una terapia per la fibrosi, attualmente incurabile. In questa condizione, l'organismo sostituisce il tessuto funzionale con tessuto solido simile a una cicatrice. A lungo termine, ciò porta a una limitazione della funzione degli organi. I polmoni, il fegato e il cuore sono spesso colpiti.