Plongée au coeur des os, du cerveau et des cellules

Pourquoi les os des personnes âgées se brisent-ils si facilement? D’ordinaire, on détermine la densité osseuse à l’aide de radiographies spéciales pour évaluer le risque de fracture. «Mais à lui seul, cet indicateur reste assez mauvais», explique Marianne Liebi, chercheuse au Centre des sciences photoniques du PSI. Avec l’âge, les os ne deviennent pas seulement plus poreux, d’autres facteurs jouent un rôle. Et la méthode mise au point par l’équipe de Marianne Liebi permet justement de mesurer ces facteurs sur de petits échantillons individuels. Grâce à la recherche fondamentale, les scientifiques ont un bon aperçu de la structure osseuse et de la manière dont elle se modifie avec l’âge. Ces découvertes contribuent au développement de meilleurs implants orthopédiques pour stabiliser les os. 

Le groupe de recherche emmené par Marianne Liebi utilise les rayons X spéciaux de la Source de Lumière Suisse SLS, l’une des cinq grandes installations de recherche du PSI. Depuis une dizaine d’années, cette chercheuse et ses collaborateurs perfectionnent une méthode appelée «tomographie par tenseur de diffusion des rayons X aux petits angles» (small-angle X-ray scattering tensor tomography en anglais ou SAXS-TT). Celle-ci permet aux scientifiques d’obtenir des images 3D en haute résolution et de mettre en évidence l’orientation des fibres de collagène qui composent la matière de l’os, facteur qui en influence la stabilité. «Ces fibres sont mille fois plus fines qu’un cheveu et forment une sorte de matrice organique, détaille Marianne Liebi. Au niveau du col du fémur, elles sont disposées de manière plutôt parallèle afin d’amortir les forces exercées. Dans d’autres zones osseuses, elles se croisent comme les fibres d’un panneau aggloméré pour une stabilité statique maximale.» 

La SAXS-TT ne résout pas ces nanostructures une à une, mais elle peut lire leur forme et leur orientation dans différentes zones à partir de la diffraction des rayons X. «Ainsi, nous pouvons voir la qualité des os ou comment ces fibres se soudent avec un substitut osseux», relève Marianne Liebi. Dans le cadre d’un projet mené avec l’Université de Berne, son équipe étudie les circonstances de la fracture du col du fémur, un problème très répandu chez les personnes âgées. On sait que la densité osseuse diminue avec l’âge, en particulier au niveau de la partie supérieure du col du fémur. Les mesures effectuées montrent pour la première fois que les fibres de collagène sont moins ordonnées sur cette partie fragile et que les lamelles osseuses (ces minuscules lamelles de phosphate de calcium situées entre les fibres de collagène et qui les stabilisent) ont une forme différente. 

«Notre méthode permet de visualiser l’orientation de structures plus petites dans d’autres parties de l’organisme», relève Marianne Liebi. Les scientifiques du PSI ont ainsi visualisé celle des canalicules de la dentine dans les dents humaines. «Nous avons également utilisé la SAXS-TT pour analyser la couche de myéline qui entoure les fibres nerveuses des cellules cérébrales», rapporte la chercheuse.

Un schéma de câblage du cerveau 

Dans le cadre de mesures ultraprécises réalisées au sein du cerveau, l’équipe de Marianne Liebi collabore parfois avec le groupe d’Adrian Wanner, neurobiologiste et chercheur au Centre des sciences de la vie. Ce scientifique cherche à décrypter la manière dont les innombrables cellules cérébrales, les neurones, sont interconnectées et convoquent les souvenirs. L’objectif est d’obtenir un schéma détaillé de câblage du cerveau. Notamment, pour découvrir les causes exactes de maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer ou celle de Parkinson.

«Un seul millimètre cube de cerveau contient 100000 neurones», rappelle Adrian Wanner. Chacune des cellules cérébrales a des milliers de connexions avec d’autres neurones. Autrement dit, ce millimètre cube contient plusieurs centaines de millions de synapses et quatre kilomètres de câblage nerveux. L’hypothèse d’Adrian Wanner est la suivante: pour comprendre les processus dans cet enchevêtrement dense, il faut cartographier les connexions synaptiques et l’organisation des neurones, c’est-à-dire idéalement l’ensemble du cerveau, à haute résolution et à grande échelle. 

Son équipe aborde ce défi par deux voies: d’un côté, les scientifiques étudient du tissu cérébral mort au microscope électronique – au moyen duquel ils atteignent une résolution de l’ordre de 4 nanomètres – et avec la ligne de faisceau SAXS à la SLS. Ils obtiennent ainsi des images 3D à ultra-haute résolution des connexions cérébrales. De l’autre, ils observent des souris spécialement entraînées qui s’orientent dans un labyrinthe virtuel. Par ce qu’on appelle l’«imagerie calcique », les chercheurs suivent les cellules cérébrales qui s’activent quand la souris se souvient du bon chemin: lorsque ces cellules émettent des signaux, les ions calciques qui circulent stimulent certaines protéines et les font briller. «Ainsi, tandis que la souris se faufile dans les couloirs du labyrinthe, son cerveau s’illumine çà et là comme un sapin de Noël», raconte Adrian Wanner.

Cette activité varie évidemment d’une souris à l’autre. Néanmoins, certains modèles de connexions, liés à des tâches déterminées, ont pu être identifiés et reportés sur le cerveau humain. «Et c’est ce qui nous importe, poursuit Adrian Wanner. Nous voulons déduire les lois d’après lesquelles fonctionne – chez la souris comme chez l’être humain – un cerveau sain.» 

L’équipe d’Adrian Wanner a répété ces essais sur des souris génétiquement modifiées, qui ont développé la maladie d’Alzheimer à différents stades. Et les scientifiques ont comparé les modèles: qu’est-ce qui empêche le cerveau de convoquer les souvenirs? Dans quelle mesure est-ce lié aux «plaques», c’est-à-dire à ces dépôts de protéines toxiques dans le cerveau, généralement considérés comme responsables de la maladie d’Alzheimer? Peut-être pourra-t-on ainsi expliquer pourquoi certaines personnes ne sont pratiquement pas affectées malgré la présence de «plaques», alors que d’autres le sont bien avant leur apparition. «Nous découvrirons peut-être même d’autres facteurs, par exemple l’absence de certains organites cellulaires dans les synapses défectueuses, avance Adrian Wanner. Cela pourrait ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques.»

Le principe des pâtes au fromage dans la lutte contre les maladies d’Alzheimer et de Parkinson 

Actuellement, un groupe emmené par Jinghui Luo, biophysicien et chercheur au Centre des sciences de la vie du PSI, poursuit une autre approche. Ces scientifiques cherchent à comprendre les agrégats protéiques désordonnés qui sont associés aux maladies d’Alzheimer et de Parkinson. 

L’équipe de Jinghui Luo a mené des études biophysiques in vitro sur des cultures cellulaires ainsi que des expériences sur le ver nématode Caenorhabditis elegans, qui sert souvent d’organisme modèle dans la recherche sur l’âge. La spermine, une molécule naturellement produite par le corps, peut protéger les neurones et atténuer les pertes de mémoire liées à l’âge. Jinghui Luo voulait découvrir la raison précise de ce phénomène. A l’instar de Marianne Liebi et d’Adrian Wanner, il a utilisé des mesures SAXS à la SLS et pu décrypter le mode d’action de la spermine. Notre corps est constamment occupé à éliminer des protéines toxiques ou inutiles pour empêcher leur coagulation et leur dépôt. Ce processus porte le nom d’«autophagie». La spermine vient en renfort de manière aussi simple qu’efficace: «La spermine agit comme le fromage sur les spaghettis, explique Jinghui Luo. Elle lie les différentes chaînes de protéines en un réseau mobile, plus facile à éliminer que de gros amas rigides.»

Jinghui Luo espère que cette découverte débouchera sur de nouveaux principes actifs contre les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Et peut-être contre d’autres comme le cancer, également influencé par la spermine. En outre, il existe beaucoup de molécules de la classe des polyamines, qui assument des fonctions importantes dans l’organisme et qui sont donc intéressantes du point de vue médical. Dans ce domaine, la recherche a encore beaucoup de potentiel. «En comprenant mieux les processus sous-jacents, nous pourrions trouver, pour ainsi dire, de meilleures recettes de sauce au fromage», conclut Jinghui Luo. Dans cette recherche, son équipe utilise également une intelligence artificielle (IA) capable de calculer, beaucoup plus rapidement et d’après toutes les données disponibles, les combinaisons prometteuses d’«ingrédients pour la sauce». 

Identifier précocement les maladies liées à l’âge avec l’IA 

Au Centre des sciences de la vie du PSI travaille un autre expert qui utilise l’intelligence artificielle dans la recherche moléculaire, G.V. Shivashankar. Il a développé, avec son équipe, une méthode basée sur l’IA pour dépister précocement les maladies liées à l’âge. «Lorsqu’on vieillit, la plupart des organes et des tissus s’affaiblissent, car les cellules se divisent moins souvent et ne se renouvellent plus aussi bien, explique G.V. Shivashankar. Il est donc essentiel de dépister ce phénomène aussi tôt que possible pour pouvoir intervenir et permettre aux gens de vieillir en meilleure santé.» 

Son équipe mise, pour cela, sur les cellules sanguines. «Dans presque toutes les maladies, des produits métaboliques caractéristiques ou des fragments d’ADN provenant de tissus malades se retrouvent dans le sang, poursuit le chercheur. Les cellules sanguines, qui sont des éléments centraux du système immunitaire, y réagissent en prenant des contre-mesures.» 

L’idée est de réaliser des images en haute résolution d’une pelote moléculaire bien particulière à l’intérieur des noyaux cellulaires: la chromatine. Ce matériau est la forme empaquetée de l’ADN, notre patrimoine génétique. La chromatine se modifie à chaque activation de la cellule, car les gènes sont décompactés pour être lus. L’équipe de G.V. Shivashankar a constaté que les cellules sanguines sont activées de manière différente lors de chaque maladie, ce qui entraîne des modifications spécifiques dans la chromatine. 

«Pour reconnaître ces changements subtils, il faut comparer des centaines de caractéristiques, telles que la forme, la texture et le spectre lumineux», admet G.V. Shivashankar. En collaboration avec des scientifiques du Massachusetts Institute of Technology, aux Etats- Unis, son équipe a donc programmé une IA. «Elle est beaucoup plus rapide et fiable que n’importe quel humain», affirme-t-il. Lors de tests, l’IA a réussi à distinguer la chromatine de personnes atteintes d’un cancer de celle d’individus en bonne santé avec un taux de réussite de plus de 85 %. «Nous voulons encore augmenter ce taux et atteindre le niveau de précision requis pour obtenir l’autorisation de Swissmedic», explique G.V. Shivashankar. 

Pour y parvenir, les scientifiques ont créé une banque de données de profils chromatiniens normaux, car l’âge, le sexe et l’origine influencent l’apparence de la chromatine. L’objectif est qu’elle en réunisse plus de dix mille. «Nous devons commencer par définir les profils chromatiniens qui doivent être considérés comme sains afin que le système dispose d’une référence solide», poursuit le chercheur. Une fois cet atlas établi, les essais cliniques pourront démarrer. 

Le dépistage précoce des maladies pourrait devenir un jour un simple test de routine dans les cliniques et les cabinets médicaux: «Nous avons déjà mis au point un appareil d’analyse qui nécessite seulement quelques gouttes de sang et un microscope connecté au téléphone portable, raconte G.V. Shivashankar. Le programme de détection fonctionne sur cet appareil. La technologie sera donc très rapide, peu coûteuse et facile à utiliser. L’idéal pour les régions où les infrastructures médicales sont limitées.» 

Mieux comprendre, détecter plus tôt. «Le PSI est un lieu bien particulier, qui concentre des recherches variées et de haut niveau consacrées au vieillissement», conclut G.V. Shivashankar. Et la voie qui mène de la recherche fondamentale à l’application peut s’avérer étonnamment courte: des partenaires industriels comme Roche s’intéressent déjà à la méthode de G.V. Shivashankar.