Hochpräzise Einblicke in Knochen, Gehirn und Zellkerne

Warum brechen Knochen bei älteren Menschen so leicht? Üblicherweise wird die Dichte der Knochen mittels einer speziellen Röntgenaufnahme bestimmt, um die Gefahr eines Bruchs abzuschätzen. «Die allein ist aber ein relativ schlechter Indikator», sagt Marianne Liebi, Forscherin am Zentrum für Photonenforschung des PSI. Die Knochen werden im Alter nicht nur poröser. Auch andere Faktoren spielen eine Rolle. Und ein Verfahren, das Liebis Team für diesen Zweck weiterentwickelt hat, kann diese nun an einzelnen kleinen Proben messen. Mit dieser Grundlagenforschung gewinnen die Forschenden Einblicke, wie die Knochenstruktur aufgebaut ist und wie sie sich mit dem Alter verändert. Und diese Erkenntnisse helfen, bessere Implantate zu entwickeln, um die Knochen optimal zu stabilisieren.

Liebis Forschungsgruppe nutzt das besondere Röntgenlicht der Synchrotron Lichtquelle Schweiz SLS, eine der fünf Grossforschungsanlagen am PSI. Seit gut zehn Jahren perfektioniert sie mit ihren Mitarbeitenden eine Methode namens Small-angle X-ray scattering tensor tomography, kurz SAXS-TT. Damit können die Forschenden 3D-Einblicke mit hoher Auflösung erhalten und insbesondere einen Faktor sichtbar machen, der grossen Einfluss auf die Stabilität der Knochen hat: die Orientierung der Kollagenfasern, aus denen das Knochenmaterial besteht. «Die Fasern sind tausendmal feiner als Haare und bilden sozusagen eine organische Matrix», sagt Liebi. «Am Oberschenkelhals verlaufen sie eher parallel, um die einwirkenden Kräfte abzufedern. In manch anderen Knochenbereichen dagegen kreuzen sie sich wie die Holzfasern einer Spanplatte für maximale statische Stabilität.»

SAXS-TT löst diese Nanostrukturen zwar nicht einzeln auf, kann aber anhand der Röntgenstreuung Form und Orientierung in verschiedenen Bereichen ablesen. «So können wir sehen, in welcher Qualität Knochen vorliegen, oder auch, wie sie mit einem Knochenersatz verwachsen», sagt Liebi. In einem Projekt mit der Universität Bern untersucht ihr Team die Umstände des Oberschenkelhalsbruches – einem Risiko besonders für ältere Menschen. Bekannt ist, dass im Alter die Knochendichte insbesondere an der Oberseite des Oberschenkelhalses abnimmt. Die Messungen von Liebis Team zeigen erstmals: Die Kollagenfasern verlaufen auf dieser bruchempfindlichen Seite auch weniger geordnet, und die Knochenplättchen haben eine andere Form. Das sind winzige Lamellen aus Kalziumphosphat, die zwischen den Kollagenfasern sitzen und diese stabilisieren.

«Wir können mit unserer Methode auch die Orientierung der kleinsten Strukturen in anderen Teilen des Körpers anschauen», sagt Liebi. So haben PSI-Forschende beispielsweise die Ausrichtung der sogenannten Dentinkanälchen in menschlichen Zähnen sichtbar gemacht. «Auch die Myelinschicht, die die Nervenfasern von Gehirnzellen umgibt, haben wir mit SAXS-TT untersucht», berichtet Liebi.

Ein Schaltplan des Gehirns

Bei den hochgenauen Messungen des Gehirns arbeitet Liebis Team manchmal mit der Gruppe des PSI-Neurobiologen Adrian Wanner zusammen, der am Zentrum für Life Sciences forscht. Er möchte aufschlüsseln, wie die unzähligen Hirnzellen, die sogenannten Neuronen, verknüpft sind und Erinnerungen abrufen. Am Ende soll ein detaillierter Schaltplan des Gehirns stehen. Nicht zuletzt, um den genauen Ursachen von neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson auf die Spur zu kommen.

«In einem einzigen Kubikmillimeter Gehirn stecken 100 000 Neuronen», sagt Wanner. Jede dieser Hirnzellen hat Tausende Verbindungen mit anderen Neuronen, sodass dieser Kubikmillimeter sogar mehrere Hundert Millionen Synapsen und rund vier Kilometer Nervenbahnen enthält. Wanners Hypothese: Um die Vorgänge in diesem dichten Gewirr zu verstehen, müssen die synaptischen Verknüpfungen und die Organisation der Neuronen hochaufgelöst im grossräumigen Zusammenhang, also idealerweise dem gesamten Gehirn, erfasst werden.

Das Team geht diese Herausforderung zweigleisig an: Einerseits untersuchen die Forschenden totes Hirngewebe im Elektronenmikroskop – wo sie eine Auflösung von vier Nanometern in den Gewebeschnitten erreichen – und mit SAXS an der SLS. So erreichen sie ultrahochaufgelöste 3D-Bilder der Verschaltung im Gehirn. Andererseits beobachten sie lebende Mäuse, die dafür trainiert wurden, sich in einem virtuellen Labyrinth zu orientieren. Per sogenanntem Kalzium-Imaging verfolgen die Forschenden, welche einzelnen Hirnzellen aktiv werden, wenn die Maus sich an den richtigen Weg erinnert: Feuern die Zellen Signale, regen die dabei strömenden Kalziumionen bestimmte Proteine zum Leuchten an. «Während die Maus also durch die Gänge huscht, leuchtet ihr Gehirn hie und da auf wie ein Christbaum», sagt Wanner. Natürlich variiert die Aktivität ein wenig von Maus zu Maus. Dennoch lassen sich gewisse Verknüpfungsmuster für bestimmte Aufgaben feststellen und so auch auf das menschliche Gehirn übertragen. «Und darum geht es uns», so Wanner: «Wir wollen Gesetzmässigkeiten ableiten, nach denen ein gesundes Gehirn – bei Mäusen wie Menschen – funktioniert.»

Die Versuche wiederholt Wanners Team dann mit genetisch veränderten Mäusen, die Alzheimer in verschiedenen Stadien entwickelt haben. Und dann vergleichen die Forschenden die Muster: Was hindert das Gehirn daran, Erinnerungen abzurufen? Und inwieweit hängt das mit den «Plaques» zusammen, also den Ablagerungen schädlicher Proteine im Gehirn, auf die Alzheimer allgemein zurückgeführt wird? Womöglich lässt sich eine Erklärung dafür finden, dass manche Alzheimer-Betroffene trotz «Plaques» kaum beeinträchtigt sind und andere schon lange vor deren Auftreten. «Vielleicht entdecken wir sogar noch ganz andere Faktoren – zum Beispiel, dass bei defekten Synapsen bestimmte Zellorganellen fehlen», sagt Wanner. «Das könnte dann neue Ansätze für Therapien liefern.»

Mit dem Prinzip von Käsepasta gegen Alzheimer und Parkinson

Derweil verfolgt eine Gruppe um den Biophysiker Jinghui Luo, der ebenfalls am Zentrum für Life Sciences des PSI arbeitet, einen anderen Ansatz: Die Forschenden wollen eben jene ungeordneten Proteinklumpen besser verstehen, die mit Alzheimer und Parkinson einhergehen.

Luos Team hat biophysikalische In-vitro- und Zellkulturstudien sowie Experimente an dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans durchgeführt, der in der Altersforschung häufig als Modellorganismus dient. Das körpereigene Molekül Spermin kann Neuronen schützen und altersbedingten Gedächtnisverlust mildern; Luo wollte herausfinden, warum genau das passiert. Dafür nutzte er – ähnlich wie Liebi und Wanner – auch SAXS-Messungen an der SLS. So konnte er die Wirkweise des Spermins entschlüsseln: Unser Körper ist konstant damit beschäftigt, schädliche oder unnötige Proteine abzubauen und so unter anderem deren Verklumpung und Ablagerung vorzubeugen; Autophagie heisst dieser Abbauprozess. Diesen Vorgang unterstützt das Molekül Spermin auf ebenso simple wie effektive Weise. «Das Spermin wirkt wie Käse auf Spaghetti: Es bindet einzelne Proteinstränge zu einem beweglichen Netzwerk zusammen», erklärt Luo. «Ein solches Netzwerk ist für den Körper dann leichter abzubauen, als wenn aus den Proteinen grosse, starre Klumpen entstehen.»

Luo hofft, diese Erkenntnis könne zu neuen Wirkstoffen gegen Alzheimer und Parkinson führen. Vielleicht sogar zu noch mehr, denn Spermin nimmt auch auf andere Krankheiten wie Krebs Einfluss. Zudem gibt es neben Spermin noch viele weitere Moleküle aus der Klasse der sogenannten Polyamine, die ebenfalls wichtige Funktionen im Organismus erfüllen und daher medizinisch interessant sind. Die Forschung in diesem Bereich hat noch viel Potenzial. «Wenn wir die zugrunde liegenden Vorgänge besser verstehen», sagt Luo, «könnten wir sozusagen noch bessere Rezepte für unsere Käsesauce finden.» Bei dieser Suche nutzt Luos Team auch eine spezielle künstliche Intelligenz, die auf Basis aller verfügbaren Daten deutlich schneller vielversprechende Kombinationen von «Zutaten für die Sauce» berechnen kann.

Alterskrankheiten mit KI frühzeitig erkennen

Am Zentrum für Life Sciences des PSI arbeitet ein weiterer Experte, der künstliche Intelligenz für die biomolekulare Forschung nutzt: G. V. Shivashankar hat mit seinem Team eine KI-basierte Methode zur Früherkennung verschiedenster Alterskrankheiten entwickelt. «Die meisten Organe und Gewebe lassen mit zunehmendem Alter nach, weil sich die Zellen seltener teilen und daher nicht mehr so gut erneuern», sagt Shivashankar. «Entscheidend ist, dies möglichst früh festzustellen, damit wir einschreiten können und gesünder altern.»

Sein Team setzt dafür bei den Blutzellen an: «Fast bei jeder Erkrankung landen charakteristische Stoffwechselprodukte oder Erbgutschnipsel aus dem erkrankten Gewebe im Blut», sagt Shivashankar. «Die Blutzellen als zentrale Bestandteile des Immunsystems reagieren darauf, indem sie Gegenmassnahmen einleiten.» Die Idee ist daher, hochauflösende Bilder von einem besonderen molekularen Knäuel im Inneren der Zellkerne zu machen: dem Chromatin. Dieses Material ist sozusagen die gepackte Form unseres Erbguts, der DNA. Es verändert sich mit jeder Aktivierung der Zelle, da die Gene entpackt werden, um abgelesen zu werden. Shivashankars Team hat festgestellt, dass Blutzellen bei jeder Erkrankung unterschiedlich aktiviert werden, was zu krankheitsspezifischen Veränderungen in ihrem Chromatin führt.

«Um diese feinen Veränderungen zu erkennen, gilt es allerdings Hunderte Merkmale wie Form, Textur und Lichtspektrum zu vergleichen», räumt Shivashankar ein. In Zusammenarbeit mit Forschenden am amerikanischen Massachusetts Institute of Technology hat Shivashankars Team daher eine künstliche Intelligenz programmiert. «Sie ist viel schneller und zuverlässiger als jeder Mensch, um solche Muster zu vergleichen.» In Tests gelang es der KI bereits mit einer Trefferquote von gut 85 Prozent, das Chromatin von Krebskranken und von gesunden Personen zu unterscheiden. «Durch weitere Verbesserungen wollen wir diese Quote noch steigern und die für eine Zulassung durch Swissmedic erforderliche Genauigkeit erreichen», sagt Shivashankar.

Um dort hinzugelangen, erstellen die Forschenden zunächst eine Datenbank gesunder Chromatinmuster, denn Alter, Geschlecht und Herkunft beeinflussen deren Erscheinung. Über zehntausend Profile sind das Ziel. «Wir müssen also erst einmal definieren, welche Muster des Chromatins als gesund gelten, damit das System eine fundierte Referenzbasis hat», sagt Shivashankar. Wenn dieser Atlas erstellt ist, könnten klinische Studien starten.

Eines Tages könnte so die Früherkennung verschiedenster Erkrankungen zu einem ganz einfachen Routinetest in Kliniken und Arztpraxen werden: «Wir haben auch schon ein Gerät entwickelt, das nur wenige Tropfen Blut für die Analyse benötigt und ein Mikroskop, das einfach ans Handy angeschlossen wird. Darauf läuft dann das Programm zur Erkennung», berichtet Shivashankar. «Die Technologie wird also sehr schnell, kostengünstig und leicht im Umgang sein – ideal auch für Regionen mit eingeschränkter medizinischer Infrastruktur.»

Genauer verstehen, früher erkennen. «Das PSI ist ein besonderer Ort, an dem vielfältige und hochkarätige Forschung zum Thema gesundes Altern zusammenkommt», sagt Shivashankar. Und manchmal kann der Weg von der Grundlagenforschung in die Anwendung erstaunlich kurz sein: Industriepartner wie Roche sind bereits an Shivashankars Methode interessiert.