Neu entdeckte Proteinstruktur als potenzielles Ziel für Krebsmedikamente

Der schwarze Hautkrebs, auch Melanom genannt, gehört zu den gefährlichsten Krebsarten. Rund die Hälfte aller Melanome sowie rund sieben Prozent aller weiteren Krebsarten weist eine Mutation eines Proteins namens B-Raf auf. Diese Mutation setzt die Regulation der Zellteilung ausser Kraft, sodass sich die Zellen unkontrolliert vermehren. Forschende des PSI und der Universität Zürich haben nun das B-Raf-Protein genauer untersucht und so wertvolle Einblicke in dessen komplexe Regulation gewonnen.

«Krebstumore, die von B-Raf-Mutationen betroffen sind, gelten als besonders aggressiv und schwer zu behandeln», sagt Yasushi Kondo, Forscher am Zentrum für Life Sciences des PSI und Erstautor der neuen Publikation. Derzeit sind nur sehr wenige Wirkstoffe für die gezielte Behandlung dieser Tumore verfügbar – und hinzukommt, dass die Zellen typischerweise nach einigen Monaten Resistenzen gegen diese Medikamente entwickeln.

Eine Ampel, die nur auf Grün steht

Proteine ändern ihre Form und binden an andere Proteine und Moleküle, um Signalkaskaden anzustossen. Das B-Raf-Protein ist Teil eines zentralen Signalübertragungsweges in allen menschlichen Zellen. Er funktioniert wie eine Serie von Ampeln und reguliert das Zellwachstum und die Zellteilung. Wenn B-Raf das entsprechende vorgelagerte Signal erhält, verbinden sich zwei B-Raf-Proteine zu einem sogenannten aktiven Dimer und geben damit grünes Licht für den nächsten Schalter. Ohne die früheren Signale dagegen stoppt der Verkehr.

Mutiertes B-Raf hebt diese Kontrolle auf. Anstatt auf Anweisungen zu warten, schaltet es sich selbstständig und dauerhaft auf Grün – unabhängig vom restlichen Netzwerk. Dies sendet den Zellen ein konstantes Signal zur Vermehrung: Der Tumor wächst ungebremst.

Bekannt war bereits, dass ein bestimmter kurzer Abschnitt im B-Raf-Protein, das sogenannte NtA-Sequenzmotiv, entscheidend an diesem krebsfördernden Prozess beteiligt ist. Nun konnten die Forschenden um Kondo die Rolle des NtA genauer klären. 

Dafür untersuchten sie die molekulare Struktur von B-Raf-Dimeren an der Synchrotron Lichtquelle Schweiz SLS am PSI sowie an der Diamond Light Source in Didcot, England, und führten an der Universität Zürich Untersuchungen an menschlichen Zellen durch. 

So entdeckten die Forschenden eine bislang unbekannte Form der B-Raf-Dimere, die sich im Verlauf der Signalkaskade bildet: Sie besteht aus zwei unterschiedlich geformten B-Raf-Proteinen; und die NtA-Sequenz des einen B-Raf reicht dabei so zu seinem Partner hinüber, dass sie eine Art Verbindungsbrücke zwischen den beiden bildet.

Ein komplexes Gebilde

Die Forschenden betrachteten dieses asymmetrische B-Raf-Dimer jedoch nicht für sich, sondern in seiner Verbindung mit einem weiteren Protein namens MEK1. «Diese Verbindung mit MEK1 ist ein entscheidender Schritt in der Signalkaskade zur Zellteilung», erklärt Kondo. Denn das MEK1-Protein wandert später weiter und gibt so das nächste grüne Licht in der Signalkette.

«Uns ist in dieser Studie erstmals eine hochaufgelöste Visualisierung der genauen Struktur dieses Gebildes in seiner aktiven funktionellen Form geglückt, das aus den beiden per NtA asymmetrisch verbundenen B-Raf-Proteinen sowie dem MEK1-Protein besteht», so Kondo. 

Dies ist hilfreich für die Entwicklung von Medikamenten: Zielgerichtete Wirkstoffe binden an die aktiven Bausteine einer Signalkette und unterbrechen die Signalweitergabe. Sie stellen somit eine der Ampeln auf Rot und verhindern die weitere Zellteilung im Tumor. «Je genauer wir die Form der Bausteine kennen, desto genauer können wir Wirkstoffe designen, die wirklich exakt passen.»

Mehr Behandlungsoptionen bei Krebs

Die Hoffnung der Forschenden ist es, künftig eine breitere Palette an effektiveren Wirkstoffen zur Verfügung zu haben, die am B-Raf-Protein ansetzt. «Damit hätten wir mehr Optionen, wenn die Resistenzen einsetzen», so Kondo.

Tatsächlich suchen die Forschenden am Zentrum für Life Sciences des PSI nun bereits nach Molekülen, die an den nun entschlüsselten B-Raf-MEK1-Komplex binden und so das unerwünschte Signal unterbrechen könnten. «Unsere Erkenntnisse eröffnen neue Möglichkeiten für die Entwicklung von Medikamenten, die auf neue, andersartige Weise B-Raf anvisieren», erklärt Kondo. «Ein breiteres Spektrum an Wirkstoffen könnte mehr Behandlungsoptionen bieten und somit gegen die vielfältigen Resistenzen von Krebserkrankungen gegenüber den bestehenden Therapien helfen.»

Die aktuelle Studie wurde unterstützt durch die Stiftung Krebsforschung Schweiz.